Ausgetrickste Krebszellen
Wie die Medizin durch sogenannte Checkpoint-Inhibitoren onkologische Therapien optimiert
Karin Hollricher
Checkpoint-Moleküle kontrollieren die Fähigkeit des Immunsystems, bei Bedarf eine Immunantwort zu starten oder zu beenden. Krebszellen sind oft in der Lage, diese Kontrollmechanismen so zu manipulieren, dass die Bekämpfung der malignen Zellen ausbleibt, beispielsweise über die drei auf T-Zell-Oberflächen sitzenden Rezeptoren CTLA-4, PD-1 und LAG-3. Diese Rezeptoren inhibieren die Aktivität ihrer T-Zellen, wenn passende Liganden von Krebszellen daran gebunden sind. Sogenannte Checkpoint-Inhibitoren, also Moleküle, die diese perfide Strategie außer Kraft setzen können, sind heute feste Bestandteile der Krebstherapie.
Im Jahr 2011 kam mit dem Antikörper Ipilimumab der erste Checkpoint-Inhibitor in die Kliniken. Dockt er an den Rezeptor CTLA-4 an, verhindert dies die Erkennung des Liganden B7, den Krebszellen verstärkt synthetisieren. Nach demselben Prinzip funktionieren Antikörper, die die Bindung des Liganden PD-L1 an seinen Rezeptor PD-1 (Programmed Cell Death 1) blockieren. Derart geschützt, können zytotoxische Zellen aktiv werden und für die Vernichtung der Krebszellen sorgen. Außerdem entsteht durch die Abwehrreaktion ein Immungedächtnis, das Tumorzellen dauerhaft bekämpfen kann.
„Wir müssen uns mit den Feinheiten anderer immunologischer und nicht-immunologischer Signalwege befassen, die sich kumulativ auf die Antitumorimmunität auswirken”,
meint Nobelpreisträger James Allison, der nicht nur den T-Zell-Rezeptor entdeckte, sondern auch die Funktion und Nutzung von CTLA-4 erkannte [5].
Viele Tumorarten sprechen auf Checkpoint-Inhibitoren an, was sich in einem längeren progressionsfreien Überleben und auch längeren Gesamtüberleben zeigt. Beides sind entscheidende Messpunkte für die Bewertung onkologischer Therapeutika. Nicht alle, aber viele Erkrankte können damit sogar jahrelang ohne ein Fortschreiten der Erkrankung leben. Einen wahren Durchbruch schafften diese Arzneimittel im Kampf gegen schwarzen Hautkrebs [1]. Die Zehn-Jahre-Überlebensrate der Personen mit einem Melanom im weit fortgeschrittenen Stadium IV lag bei weniger als 10 %, bis 2015 die Therapie mit PD-1-/PD-L1- und/oder CTLA-4-Inhibitoren zugelassen wurden. Nun nähert sich diese Überlebensrate vermutlich 45 % an – genaue Daten dazu werden wohl bald zur Verfügung stehen [2, 3].
Im Jahr 2015 wurde beim ehemaligen US-Präsidenten Jimmy Carter ein metastasierendes Melanom diagnostiziert. Dank einem Checkpoint-Inhibitor hat er diese Erkrankung besiegen können, die ihn früher sicher innerhalb kurzer Zeit das Leben gekostet hätte. Er wurde 100 Jahre alt und verstarb Ende 2024 – aber nicht an diesem Krebs.
Der Rezeptor LAG-3 ist das dritte Molekül im Bunde der Checkpunkte. LAG steht für Lymphozyten-Aktivierungs-Gen – womit seine Funktion ausreichend beschrieben ist. Seine eigentlichen Liganden sind Moleküle, die zur MHC-Klasse II gehören. Diesen Immunbremsen stellt sich Relatlimab entgegen, der einzige bisher zugelassene Antikörper und Checkpoint-Inhibitor, der diesen Checkpunkt anvisiert.
Derzeit sind in Europa einige Antikörper gegen PD-1 und zwei gegen CTLA-4 zugelassen, die vom Hodgkin-Lymphom über Lungentumore bis zum Eierstockkarzinom zur Bekämpfung zahlreicher onkologischer Erkrankungen eingesetzt werden sollen. Außerdem stehen Antikörper zur Verfügung, die nicht am Rezeptor selbst ansetzen, sondern den Liganden PD-L1 aus dem Verkehr ziehen. Weitere Wirkstoffe befinden sich in klinischen Studien und in der Zulassung, was sowohl das Indikationsspektrum erweitern als auch die Gesamtwirkung verbessern soll.
Auch wenn diese Art der Immuntherapie sich neben Chirurgie, Radio- und Chemotherapie als vierte Säule in der Krebsbehandlung etabliert hat, ist sie keine Wunderwaffe. Was vermutlich daran liegt, dass das menschliche Immunsystem einer höchst komplexen Regulation unterliegt. Beispielsweise scheint das Molekül Galectin-9 ein sehr effizienter weiterer Inhibitor der Immunkompetenz zu sein, indem er an den T-Zell-Rezeptor TIM bindet. Das jedenfalls vermutet das Team um Martina Seiffert vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg anhand der Daten, die es mittels einer umfassenden Einzelzellanalyse der Immunzellen von Patienten mit chronischer-lymphatischer Leukämie (CLL) gewonnen hatte [4]. CLL lässt sich durch Checkpoint-Inhibitoren bisher nicht beeinflussen. Solche Arbeiten können den Weg für neue Immuntherapien ebnen für Patienten, deren Erkrankung resistent gegen bisherige Arzneistoffe ist. Die Entwicklung von immunmodulatorischen Wirkstoffen ist also noch lange nicht zu Ende.
Quellen:
[1] J. Wolchok et al., 2025, N. Engl. J. Med. 392, 11-22
[2] www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/weltkrebstag-malignes-melanom
[3] S. Bhatia et al., 2009, Oncology 23, 488-496
[4] L. Llaó-Cid et al., 2025, Nat. Commun. 16, 7271
[5] P. Sharma et al., 2023, Cell 186, 1652-1669