Apoptose Now
Durch programmierten Zelltod zu neuen Therapeutika
Mit dem Leben untrennbar verbunden ist der Tod. Jedes Leben endet unausweichlich mit ihm. Doch ist jeder Tod wirklich ein Ende? Nicht unbedingt.
Denn manchmal ist es gerade der Tod, der Leben ermöglicht, es sogar prägt: Die Evolution hat Prozesse hervorgebracht, die kranke, infizierte, defekte oder überflüssige Zellen gezielt eliminieren – und damit das Leben des Organismus formen und schützen. Man findet diesen programmierten Zelltod in praktisch allen mehrzelligen Lebewesen, Pflanzen, Pilzen und Tieren bis hin zum Menschen. Und möglicherweise reicht seine Geschichte noch viel weiter zurück: Selbst bei Einzellern finden sich Hinweise auf eine Art kontrollierten zellulären Selbstmord. Das legt nahe, dass die Ursprünge dieses Prozesses mehr als eine Milliarde Jahre alt sein könnten.
Eine Spielart des programmierten Zelltods ist die Apoptose, ein genetisch fixierter, hoch reguliert ablaufender Prozess. Im Gegensatz zur sogenannten pathologischen Nekrose, die eher chaotisch verläuft, Zellmembranen beschädigt oder Zellen zum Platzen bringt und so Entzündungsreaktionen hervorruft, wird bei der Apoptose nichts dem Zufall überlassen. Sie verläuft stets kontrolliert: Die Integrität der Zellmembranen bleibt erhalten, die Zelle fragmentiert, am Ende ist sie tot und die Trümmer werden von phagozytotischen Zellen recycelt.
Entzündungen oder andere aggressive Nebeneffekte entstehen dabei nicht, das umliegende Gewebe bleibt von dem Geschehen unbetroffen. Die Apoptose ist daher auch perfekt geeignet, um beispielsweise bei Prozessen wie der Embryonalentwicklung für Ordnung zu sorgen. Die Ausformung von Fingern, Zehen oder Nasenlöchern geht durch das kontrollierte Entfernen dazwischenliegender Zellen ebenso auf ihr Konto wie die Aufrechterhaltung von Gewebehomöostase und immunologischen Funktionen [1,2].
Regulierte Prozesse sind in der Biologie immer das Ergebnis ineinandergreifender Signalkaskaden. Tatsächlich tragen zur Apoptose mehrere Signalwege bei, wobei der intrinsische (mitochondriale) und der extrinsische (Todesrezeptor-)Weg die wichtigsten sind [2]. Der extrinsische Todesrezeptorsignalweg wird nach Bindung natürlicher Liganden an bestimmte Oberflächenrezeptoren ausgelöst, der intrinsische mitochondriale Apoptoseweg wiederum über DNA-Schäden und zellulären Stress. Beide Signaltransduktionswege aktivieren Proteasen der Caspase-Familie, welche durch proteolytische Spaltung von vitalen Zellproteinen zum Tod der Zelle führen und ein typisches Merkmal des apoptotischen Zelltods darstellen [3]. Unter typischen physiologischen Bedingungen verhindert die Apoptose hierdurch, dass sich geschädigte oder überflüssige Zellen ansammeln, und erhält somit die Gewebeintegrität [4].
Doch wo Licht ist, ist bekanntlich auch Schatten. Häufig sind Prozesse, die stark reguliert sind, auch anfällig für Fehler und dies gilt auch für die Apoptose. Das empfindliche Gleichgewicht des intrinsischen Pfades beispielsweise umfasst ein komplexes Zusammenspiel pro- und anti-apoptotischer Proteine. Die Dysregulation der Apoptose ist daher mit verschiedenen Erkrankungen verbunden.
Beteiligte Liganden wie der Tumornekrosefaktor (TNF) oder das Tumorsuppressorprotein p53 lassen schon dem Namen nach vermuten, welche dazugehören: Apoptose beziehungsweise ihre Fehlregulation ist unter anderem eng mit der Entstehung von Krebs verknüpft. Dieser offensichtliche Zusammenhang wird daher erforscht, seit die Apoptose Anfang der 1970er Jahre entdeckt wurde. Doch auch Autoimmunerkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen können mit einer Dysregulation der Apoptose verbunden sein. Die Signaltransduktion der Apoptose möglichst exakt zu verstehen, bietet daher Chancen, therapeutisch einzugreifen, das heißt, neue Wirkstoffe zu entwickeln, welche Apoptose entweder gezielt auslösen oder aber verhindern.
Apoptose Now – neue Strategien gegen Krebs
Ein Hauptmechanismus klassischer Radio- und Chemotherapien gegen Krebs ist die Aktivierung des mitochondrialen (intrinsischen) Apoptoseweges [3]. Tumorzellen, beziehungsweise generell alle schnell proliferierenden Zellen, werden durch Bestrahlung oder Chemotherapeutika geschädigt und Stressreizen ausgesetzt, wodurch die intrinsische Apoptosekaskade aktiviert und der programmierte Zelltod auslöst wird. Doch das Perfide an Krebszellen ist ihre oftmals enorme Plastizität, ihre Anpassungsfähigkeit. Sie entziehen sich häufig nicht nur der Immunabwehr des Körpers, sondern reagieren auf therapeutischen Druck mitunter äußerst flexibel durch Ausweichen auf „Nebenwege“ – was heißt, sie entwickeln Resistenzen. Im Falle der Apoptose können genetische Veränderungen der Tumorzellen, die Überexpression anti-apoptotischer Proteine und eine Herunterregulierung pro-apoptotischer Faktoren sie dazu in die Lage versetzen, der Apoptose zu widerstehen und gegen die Apoptose unterstützende Behandlungen resistent zu werden [3]. Das Ergebnis ist ihre unkontrollierte Vermehrung, ein wesentliches Kennzeichen von Krebs. Es ist daher nicht nur naheliegend, sondern in vielen Fällen auch vielversprechend, genau hier anzusetzen und in den Krebszellen pharmakologisch gezielt Apoptose zu induzieren.
Aufgrund der vergleichsweise langen Forschungshistorie auf diesem Gebiet haben es bereits mehrere Wirkstoffe aus den Kinderschuhen der Forschung in die klinische Anwendung geschafft, jährlich kommen neue hinzu. Bcl-2/MCL1-Inhibitoren beispielsweiseblockieren die anti-apoptotischen Proteine Bcl-2 beziehungsweise MCL1 und können Krebszellen so wieder dem extrinsischen (Todesrezeptor-)Weg zuführen [5]. Sie werden heute bereits vielfach in der Krebstherapie eingesetzt.
In Krebszellen ist der wichtige Tumorsuppressor p53 häufig mutiert und seine Funktion als Apoptose-Regulator damit außer Kraft gesetzt. Eine weitere Strategie, um die Apoptose in Krebszellen gezielt anzukurbeln, besteht daher darin, das mutierte p53 wieder in Wildtyp-p53 umzuwandeln. Dies geschieht beispielsweise mittels pharmakologisch wirksamer „kleiner Moleküle“, also Reagenzien mit einem Molekulargewicht von unter 800 g/Mol, die meist in der Lage sind, Zellmembranen zu passieren. Diverse klinische Studien zu neuen Wirkstoffen, die dies leisten sollen, laufen zur Zeit [2]. Weitere vielversprechende Antitumortherapeutika sind agonistische Antikörper, die den apoptoseinduzierenden (TRAIL)-Rezeptor aktivierend binden und hiermit die TNF-vermittelte extrinsische Apoptose auslösen [8]. Auch für diesen Mechanismus sind aktuell verschiedene neue Wirkstoffe Gegenstand klinischer Studien [2].
Insgesamt befanden sich im Jahr 2024 bereits 31 Wirkstoffe, die über Apoptose-Signalwege gezielt auf Krebszellen einwirken, in klinischen oder präklinischen Studien [2]. Die Indikationen sind breit und reichen von Leukämien und Lymphomen über Lungenkrebs bis hin zu Brust-, Prostata- oder Darmkrebs. Der Umstand, dass die apoptoseregulierenden Signalkaskaden so komplex und darüber hinaus noch nicht vollständig verstanden sind, erschwert noch die aktuellen Therapien, bringt aber auch viele potenzielle Ansatzpunkte mit sich für therapeutische Interventionen mit Target Apoptose.
Kaum verwunderlich also, dass die Forschung auf diesem Gebiet sehr dynamisch ist. Im vergangenen Jahr haben Forschende der Universitätsmedizin Magdeburg beispielsweise den Wirkstoff FLIPinB publiziert, der den Apoptose-Regulator c-FLIPL adressiert und der gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs eingesetzt werden könnte [6,7]. Der neue Wirkstoff aktiviert das Enzym Caspase-8, das die Apoptose in Krebszellen auslöst. In der Studie wurde FLIPinB darüber hinaus mit zwei weiteren Medikamenten kombiniert, die bereits in der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs eingesetzt werden: dem Chemotherapeutikum Gemcitabin und dem Mcl-1-Hemmer S63845. Diese Wirkstoffkombination verstärkte die Bildung eines entscheidenden Proteinkomplexes, der den Zelltod in Tumorzellen auslöst. In Laborexperimenten führte die Behandlung zu einer signifikanten Reduktion von Tumorzellen, während gesunde Zellen weitgehend unbeeinflusst bleiben [6,7]. Damit öffnet sich eine Therapieoption gegen eine Krebsart, die noch immer nur selten frühzeitig diagnostiziert wird und die bisher meist eine schlechte Prognose aufweist.
Bei allem Schatten, der rund um die potenziell krankmachende Wirkung einer dysregulierten Apoptose entsteht, zeigen diese Beispiele deutlich, dass es möglich ist, auch wieder ans Licht zu treten und die Apoptose durch therapeutische Intervention in ihrer eigentlichen Funktion zu unterstützen: dem Schutz des Lebens.
Als Programmierten Zelltod bezeichnet man allgemein den gesteuert und genreguliert ablaufenden Tod von Zellen in einem mehrzelligen Organismus. Derzeit werden verschiedene Formen des programmierten Zelltods unterschieden, darunter folgende Typen:
Die Apoptose wird häufig mit dem programmierten Zelltod gleichgesetzt, stellt jedoch nur eine von mehreren Varianten dar. Sie kann durch äußere oder innere Signale ausgelöst werden, etwa durch gezielte molekulare „Selbstmordbefehle“ oder das Ausbleiben von Zell-Zell-Kontakten (death of neglect). Dies führt zur Aktivierung sogenannter Caspasen, spezieller Enzyme, die die Zelle systematisch abbauen. Die Zelle wird kontrolliert in membranumhüllte Fragmente, sogenannte apoptotische Körperchen, zerlegt; mikroskopisch zeigt sich dabei das charakteristische sogenannte Blebbing. Parallel hierzu kondensiert und fragmentiert der Zellkern.
Die sogenannte Nekroptose weist zwar Merkmale der klassischen Nekrose auf, gilt aber als regulierte Form des nekrotischen Zelltods. Sie kann beispielsweise durch Tumornekrosefaktoren wie TNF-α ausgelöst werden, die an membranständige Todesrezeptoren binden. Im Gegensatz zur Apoptose erfolgt der Zellabbau hierbei ohne Aktivierung des Caspasesystems, wobei die genauen Abläufe Gegenstand aktueller Forschung sind [10].
Während der Entwicklung eines Organismus kann das Recycling nicht (mehr) benötigter Zellstrukturen zum gezielten Eliminieren der Zelle führen, dieser Prozess wird als Autophagischer Zelltod bezeichnet.
Treten bei einer Zellkernteilung oder Mitose irreparable Fehler auf, werden die betroffenen Zellen gezielt und gesteuert ausgeschaltet. Diese Mitotische Katastrophe verhindert die Entstehung von Zellen mit fehlerhaften oder unvollständigen Chromosomensätzen und trägt so zum Schutz vor Tumorentwicklung bei.
Verlieren bestimmte Zelltypen den Kontakt zur extrazellulären Matrix und bleiben hierdurch die von ihr ausgehenden Überlebenssignale aus, wird, ähnlich wie beim apoptotischen death of neglect, das Programm der Anoikis („Unbehaustheit“) gestartet.
Vor allem in Tumoren wird ein Prozess beobachtet, der als Entosis bezeichnet wird. Dabei wird eine Tumorzelle von einer anderen Tumorzelle desselben Typs aufgenommen und verdaut, ohne dass applizierte Apoptoseinhibitoren den Vorgang aufhalten können.
Beim Parthanatos handelt es sich möglicherweise um eine regulierte Form des Zelltods, die durch einen Apoptose-Induktionsfaktor (AIF) vermittelt wird. Die Forschung hierzu befindet sich noch in einem frühen Stadium, ist jedoch von hoher Relevanz, da der Parthanatos u.a. bei Schlaganfällen, Diabetes, Entzündungen und neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle spielt.
Eine mögliche Unterform der Apoptose stellt die Pyroptose dar, ein Caspase-1-vermitteltes Programm, in dessen Verlauf die Zellen sowohl einen apoptotischen als auch einen nekrotischen Abbau zeigen können. Ursprünglich wurde die Pyroptose in bakteriell infizierten Makrophagen beschrieben, scheint jedoch nicht auf diese Zelltypen beschränkt zu sein.
Eine eisenabhängige Form des Zelltods wurde erstmals 2012 beschrieben [10]. Kennzeichnend für diese sogenannte Ferroptose ist die eisenabhängige Anhäufung reaktiver Sauerstoffverbindungen (ROS), insbesondere in Form oxidativ geschädigter Membranlipide, die schließlich zum Zelltod führt.
Der Kontakt mit bestimmten Chemikalien oder Krankheitserregern kann in neutrophilen Granulozyten die sogenannte NETose auslösen. Dabei werden Bestandteile des Zellkerns und des Zytoplasmas als neutrophile extrazelluläre Netze (NETs) ausgestoßen. Obwohl in vitro in der Regel tödlich für die Zellen, überleben die meisten Granulocyten diesen Vorgang in vivo durch bislang unbekannte Mechanismen.
Ein alltäglicher, jedoch selten im Zusammenhang mit programmiertem Zelltod betrachteter Prozess ist die Verhornung. Sie ist essenziell für die Bildung der äußeren Hautschichten sowie von Haaren, Federn, Schuppen oder Hörnern. Heute wird sie nicht mehr lediglich als finale Differenzierung, sondern als eigenständiges zelluläres Todesprogramm verstanden.
Quellen:
[1] H. Hug, 2000. Apoptose: die Selbstvernichtung der Zelle als Überlebensschutz, Biologie in unserer Zeit, 128-135.
[2] M. Mustafa et al., 2024. Apoptosis: A Comprehensive Overview of Signaling Pathways, Morphological Changes, and Physiological Significance and Therapeutic Implications. Cell, 13, 1838. doi: 10.3390/cells13221838
[3] AG Wesselborg: Signaltransduktion der Apoptose ǀ UKD
[4] S. Mantri und G.M. Doshi, 2025. Reactivating apoptotic pathways in cancer: A review of novel therapeutic approaches. Eur. J. Pharmacol., 1003, 177965, doi: 10.1016/j.ejphar.2025.177965
[6] Neuer Therapieansatz gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs
[7] C. König et al., 2025. Pharmacological targeting of caspase-8/c-FLIPL heterodimer enhances complex II assembly and elimination of pancreatic cancer cells | Communications Biology
[8] X. Piao et al., 2016. TRAIL-receptor 1 IgM antibodies strongly induce apoptosis in human cancer cells in vitro and in vivo. OncoImmunology 5, doi.org/10.1080/2162402X.2015.1131380
[9] L. Galluzzi et al., 2018. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death, Cell Death and Differentiation, 25, 486–541, doi:10.1038/s41418-017-0012-4
[10] J.D. Scott et al., 2012. Ferroptosis: An Iron-Dependent Form of Nonapoptotic Cell Death. Cell, 149, 1060–1072, doi:10.1016/j.cell.2012.03.042
Was ist Apoptose?
Apoptose ist eine Form des programmierten Zelltods: Die Zelle baut sich nach einem streng regulierten genetischen Programm selbst ab, ohne umliegendes Gewebe zu schädigen oder Entzündungen auszulösen.
Warum ist Apoptose für den Körper wichtig?
Apoptose entfernt überflüssige, infizierte oder geschädigte Zellen. Sie unterstützt unter anderem die Embryonalentwicklung, die Gewebehomöostase und die Funktion des Immunsystems.
Was ist der Unterschied zwischen Apoptose und Nekrose?
Bei der Apoptose bleibt die Zellmembran zunächst intakt, die Zelle zerfällt kontrolliert in Fragmente und wird recycelt. Nekrose verläuft dagegen meist unkontrolliert, kann Zellmembranen zerstören und Entzündungsreaktionen auslösen.
Welche Signalwege lösen Apoptose aus?
Zu den wichtigsten Apoptose-Signalwegen zählen der intrinsische, mitochondriale Weg und der extrinsische Todesrezeptor-Weg. Beide können Caspasen aktivieren, die zentrale Zellproteine spalten und den Zelltod einleiten.
Warum können Krebszellen der Apoptose entgehen?
Krebszellen können apoptotische Signale umgehen, etwa durch Mutationen, durch die Überexpression anti-apoptotischer Proteine oder durch eine reduzierte Aktivität pro-apoptotischer Faktoren. Dadurch können sie überleben und sich weiter vermehren.
Wie nutzt die Krebstherapie die Apoptose?
Viele klassische Radio- und Chemotherapien aktivieren den intrinsischen Apoptoseweg, indem sie Tumorzellen schädigen und zellulären Stress auslösen. Neue Therapieansätze versuchen zusätzlich, blockierte Apoptose-Signalwege gezielt wieder zu reaktivieren.
Welche Wirkstoffstrategien zielen auf Apoptose in Krebszellen?
Erforscht und eingesetzt werden unter anderem Bcl-2- und MCL1-Inhibitoren, p53-reaktivierende kleine Moleküle sowie agonistische Antikörper gegen TRAIL-Rezeptoren. Ziel ist es, Krebszellen wieder empfindlich für programmierten Zelltod zu machen.
Ist Apoptose dasselbe wie programmierter Zelltod?
Apoptose wird häufig mit programmiertem Zelltod gleichgesetzt, ist aber nur eine von mehreren Formen. Weitere regulierte Zelltodprogramme sind zum Beispiel Nekroptose, Autophagischer Zelltod, Pyroptose oder Ferroptose.
